Participation of clinical pharmacists in QTc interval prolongation induced by gilteritinib

患者，女，76岁，身高155 cm，体质量44 kg，体表面积1.36 m²。2022年12月，感染新型冠状病毒后痊愈，但偶感乏力，活动后症状加重，遂于当地医院就诊，血常规提示：白细胞 72.97×10⁹ /L; 血红蛋白 49.2 g/L; 血小板 101×10⁹ /L；骨髓涂片示幼稚细胞占61%，医师对症予以2 U O型悬浮红细胞改善贫血，建议行骨穿及MICM检查并转诊专科治疗。后为进一步治疗，于2023年2月15日由急诊以“贫血待查，乏力”收治入火箭军特色医学中心（本院）。否认其他传染病史和慢性病史，否认药物、食物过敏史。

入院后完善各项常规检查。血常规：白细胞 102.73×10⁹ /L; 血红蛋白 49.2 g/L; 血小板 85×10⁹ /L；生化：血钾3.32 mmol/L；骨髓涂片示幼稚细胞占75%，根据骨髓免疫分型及细胞形态学检查结果确诊为急性髓系白血病，FAB分型为急性单核细胞白血病（AML-M5）。医师于2月20日行维奈克拉（口服，第1天100 mg，第2天200 mg，第3~28天400 mg）+阿扎胞苷（皮下注射，第1~7天75 mg/m²）方案治疗。3月5日基因检测结果回报，患者FLT3基因突变阳性，遂于3月6日起，加用富马酸吉瑞替尼片（口服,120 mg d1~28）。药师建议，可在患者吉瑞替尼开始用药前、首次用药第8天和第15天进行心电图检查。根据心电图检测回报，患者在用药前、用药第8、15天的QTc数值分别为： 402、475、487 ms，因患者QTc间期延长超过60 ms，药师建议立即停用可疑药品吉瑞替尼。停药第3天复查心电图，结果显示QTc数值为424 ms，恢复至正常范围内。心电图监测结果如图1所示。

国内尚未对QTc间期延长做统一定论，一般将QTc数值>440 ms作为QTc间期延长的界值，但也存在部分正常人QTc数值超过这个正常值范围^[10]。美国心脏协会、美国心脏病学学会认为男性QTc 470 ms，女性480 ms为正常值。但不论男女，QTc>500 ms或QTc变化数值较基线值变化超过60 ms都属于明显异常，且在美国卫生及公共服务部发布的常见不良事件评价标准（CTCAE v5.0）中，将QTc≥501 ms或比基线期>60 ms定义为QTc间期延长的3级不良反应事件。本例患者用药期间QTC数值变化近90 ms，QTc间期明显延长，及时查明可疑药品，予以对症处理十分必要。

患者自述既往无心脏病史，吉瑞替尼用药前心电图结果正常，可排除患者自身疾病影响。根据国家药品监督管理局、药品不良反应中心对于判定不良反应事件相关性分析原则^[11]：①患者吉瑞替尼用药前QTc结果正常，3月6日用药后，QTc数值不断上升，因此不良反应发生与用药存在时间关系；②通过查阅说明书和相关文献可知，吉瑞替尼具有引起患者QTc间期延长的风险；③患者停药后，QTc数值逐渐恢复正常；④本周期未再使用吉瑞替尼；⑤患者同期应用的其他治疗药物，例如：维奈克拉、伏立康唑、美罗培南均为长期用药，且吉瑞替尼停药后这些药物仍在使用。综上所述，可判断患者QTc间期延长的不良反应很可能是由吉瑞替尼引起的。

QTc间期通常是指心室除极化和复极化的总耗时，也就是自QRS波起点至T波终点所需的时间^[12]。长QTc间期综合征（LQTS），是一种心室复极时程延长、不均一性增大的疾病。心电图上表现为 QTc间期延长、T波和（或）U波异常、早搏后的代偿间歇，且心率减慢时可发生尖端扭转型室性心动过速（TdP），严重时可诱发猝死。临床表现为心动过缓、晕厥、搐搦，包括先天性和获取性两类^[10]。该患者既往无心脏疾病史及家族遗传史，且入院时QTc数值正常，可排除先天性LQTS。获取性LQTS与药物、心脏疾病、代谢异常等因素相关，其中常见的可引起LQTS药物有：抗心律失常药、抗生素、抗精神失常药、抗肿瘤药等^[13-14]。

吉瑞替尼致QTc间期延长机制研究较少，通常认为药源性LQTS的发生与抑制电压依赖性K⁺通道电流有关，主要为延迟整流K⁺通道（I_K）。其中，快速激活(I_kr)者的α亚基由hERG基因编码，是整个动作电位复极时相的主要电流。若I_kr通道受阻，则可造成心脏动作电位时程中QTc间期延长，心室复极化延迟，进而诱发TdP ^[15-16]。患者入院时生化结果示：血钾3.32 mmol/L，低于正常值范围。钾离子对于维持心肌细胞自律性、传导性和兴奋性具有重要意义。低血钾时，I_kr通道外向复极电流减弱，动作电位复极延迟，多表现为心脏自律性增强及传导减慢，是诱发LQTS的重要因素。又因为吉瑞替尼在体内主要经CYP3A酶代谢，是CYP酶系中易受合用药物影响的亚型，而患者化疗期间，出现Ⅳ度骨髓抑制（白细胞0.48×10⁹ /L，血红蛋白82 g/L，血小板17×10⁹ /L，中性粒细胞绝对值0.03×10⁹ /L），间断发热，医师给予注射用美罗培南1 g 1/8 h 静滴+伏立康唑200 mg 1/12 h 静滴（用药时间3月13日至3月26日）对症治疗。伏立康唑属于强效CYP3A/P-gp抑制剂，可有效抑制CYP3A酶活性，使得患者体内吉瑞替尼代谢减慢，血液浓度可增加1.5倍左右。因此，不良反应发生率随之上升。本例患者使用吉瑞替尼后出现QTc间期延长的3级不良反应，可能与患者血钾水平低、联合使用CYP3A/P-gp抑制剂引起药物暴露水平升高有关。

一旦发生药源性LQTS，首先要判断可疑药品，立即停用明确或可能进一步诱发尖端扭转型室性心动过速的药物，并进行连续的QTc间期监测，积极对症治疗。临床药师可通过详细询问患者既往病史，仔细审查用药医嘱，判断引起不良反应的可能药品，通过关联性评价确定引发不良反应的可能性大小，分析用药医嘱中是否存在合并用药的相互作用增加患者QTc间期延长风险。同时评估是否存在其他诱发或加重患者LQTS发生风险的高危因素。本例患者联用伏立康唑会增加吉瑞替尼血药浓度，故临床药师建议吉瑞替尼用药过程中，避免与强效CYP3A/P-gp抑制剂合用，同时及时补钾，改变低血钾状态，防止TdP发生。该患者吉瑞替尼停药后，密切监护其心电图变化情况，3 d后QTc数值恢复至正常范围内（424 ms）。临床药师建议可酌情恢复用药，以80 mg的减量剂量继续用药，恢复用药后患者未再出现心电图明显异常。目前患者规律服用该药，病情控制平稳。建议在后续2个周期治疗开始前进行心电图检查，同时提醒患者若出现心慌、胸闷、晕厥要立即到医院就诊。若不能自行恢复，可静脉注射硫酸镁治疗^[10,17]，同时在后续2个周期治疗开始前进行心电图检查。

国内外对于吉瑞替尼引起QTc间期延长的报道十分罕见，QTc间期延长的不良反应往往不易被发现，最终对患者产生严重危害。临床药师通过了解已知或可能的存在诱发LQTS或TdP风险相关的药物，个体化评估药源性QTc间期延长风险及临床获益情况，判断合并用药是否存在相互作用情况，及其他并发的高危因素，并通过适当减少用药剂量、及时纠正电解质紊乱等方法，来降低不良反应发生概率，提高用药安全性。